历山大死后帝国三分，阿富汗地区又转属于东部的塞琉古王朝。

巴克特里亚总督狄奥多德据地脱离塞琉古王朝而独立，建立了希腊化的巴克特里亚王国（中国史籍称大夏、吐火罗等），曾扩地至印度河流域，后因内乱转衰。

再后来原驻于河西走廊的大月氏人被匈奴人所败，遂西迁至阿姆河流域，后来南下征服大夏，将中亚地区的希腊人逐向印度西北部。

再后来，贵霜统一诸部，扩张为强大的贵霜帝国，倡奉佛教